Διακρίσεις –Επιτεύγματα

Ανακάλυψη μιας νέας γενιάς φαρμάκων αποκλεισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης: Μηχανισμοί υποδοχέων και δέσμευση σε ένζυμα που σχετίζονται με τον ιό covid-19

Σε διεπιστημονική συνεργασία με την  ερευνητική ομάδα του υπεύθυνου καθοδήγησης του ερευνητικού δικτύου  Ι. Ματσούκα και των συνεργατών  Σ. Τσιόδρα, L.K. Gadanec, A. Zulli, Β. Αποστολοπούλου, R. Petty, Ι. Καρακασιλιώτη και Β. Γεωργούλη, δημοσιεύτηκε στο έγκριτο και διεθνές περιοδικό (δείκτης απήχησης 7.21) Computational and Structural Biotechnology Journal (H. Ridway, G.J. Moore, T. Mavromoustakos, S. Tsiodras, I. Ligielli, K. Kelaidonis, C.T. Chasapis, L.K. Gadanec, V.G. Gorgoulis, J.M. Matsoukas. Discovery of a new generation of angiotensin receptor blocking drugs: Receptor mechanisms and in silico binding to enzymes relevant to covid-19\ Computational and Structural Biotechnology Journal 20, 2091-2111 (2022).

εύκολη σύνθεση μιας νέας κατηγορίας αρτηριακών αντιυπερτασικών φαρμάκων που δρουν στον ΑΤ1 υποδοχέα αγγειοτασίνης και που ονομάστηκαν ως «δισαρτάνες». Οι δισαρτάνες  είναι νέα παράγωγα δις-αλκυλιωμένης ιμιδαζόλης σαρτάνης που φέρουν διπλά συμμετρικά ανιοντικά τμήματα διφαινυλτετραζόλης. In vivo αποτελέσματα και χρήση μοριακής μοντελοποίησης δείχνει ότι οι δισαρτάνες μπορεί να είναι ευεργετικές για τη θεραπεία όχι μόνο καρδιακών παθήσεων, διαβήτη, νεφρική δυσλειτουργίας και σχετικών ασθενειών, αλλά πιθανώς και του COVID-19. Σε μελέτες μοριακής πρόσδεσης και μοριακής δυναμικής αποκάλυψαν ότι οι δισαρτάνες εμφάνισαν υψηλότερες συγγένειες δέσμευσης για το σύμπλεγμα ACE2/spike protein (PDB 6LZG) σε σύγκριση με όλες τις άλλες γνωστές σαρτάνες. Υπέδειξαν σταθερή μοριακή πρόσδεση στην περιοχή του Zn2+ της καταλυτικής θέσης ACE2 καθώς και στην κρίσιμη περιοχή διεπαφής μεταξύ του ACE2 και του τομέα δέσμευσης υποδοχέα SARS-CoV-2. Επιπρόσθετα, ημι-σταθερή πρόσδεση στην πλούσια σε αργινίνη σχάση φουρίνης θέση της πρωτεϊνικής ακίδας SARS-CoV-2 (αμινοξέα 681–686) που απαιτείται για την είσοδο του ιού στα κύτταρα ξενιστές, προτείνει ότι οι δισαρτάνες μπορεί να αναστείλουν τη δράση της φουρίνης επιβραδύνοντας έτσι την είσοδο του ιού στα κύτταρα ξενιστές. Οι ομάδες τετραζόλης της δισαρτάνης υπερτερούν ως προς το νιτρίλιο, ή φαρμακοφόρος «κεφαλή» του PF-07321332, στην ικανότητά του να διαταράσσει το σύστημα αναμετάδοσης φόρτισης κυστεΐνης της 3CLpro. Ωστόσο, παρά την προφανή στόχευση πολυλειτουργικών θηκών, οι δισαρτάνες δεν αναστέλλουν τη μόλυνση από COVID-19 σε βιοδοκιμές τόσο αποτελεσματικά όσο το PF-07321332 (paxlovid).

 

Η υποψήφια διδάκτορας Ειρήνη Λιγιέλλη βοήθησε στην εκπόνηση της εργασίας αυτής εκτελώντας τα πειράματα μοριακής πρόσδεσης.

Ερευνητική δημοσίευση του ΕΚΠΑ πάνω στο ρόλο της πολυμορφικότητας του ανοσοποιητικού συστήματος στην παραγωγή αντιγονικών πεπτιδίων από τον SARS-CoV-2

Οι κυτταρικές ανοσολογικές αποκρίσεις αποτελούν ένα βασικό συστατικό της ανοσιακής απόκρισης ενάντια στην μόλυνση από τον SARS-CoV-2 και παίζουν σημαντικούς ρόλους στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων αλλά και την εξέλιξη της σοβαρής νόσου COVID-19. Το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να εξολοθρεύσει μολυσμένα κύτταρα αναγνωρίζοντας μικρά πεπτίδια (που ονομάζονται αντιγονικά πεπτίδια) που παρουσιάζονται στην επιφάνεια των μολυσμένων κυττάρων και προέρχονται από τις πρωτεΐνες του ιού που μολύνει το κύτταρο. Σε μία πρόσφατη δημοσίευση, στο περιοδικό Journal of Biological Chemistry, Επιστήμονες από το τμήμας Χημείας του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, το Έθνικό Κέντρο Έρευνας Φυσικών Επιστημών «Δημόκριτος» και το Κέντρο Έρευνας Βιολογικών Επιστημών «Αλέξανδρος Φλέμινγκ», συνεργάστηκαν για να δείξουν πως κοινές γενετικές ποικιλομορφίες (που ονομάζονται πολυμορφισμοί) σε ένα ένζυμο κλειδί που ρυθμίζει την αναγνώριση κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα, μπορούν να επηρεάσουν την παραγωγή αντιγονικών πεπτιδίων από την γλυκοπρωτεΐνη ακίδα του ιού SARS-CoV-2. Αυτή η ποικιλομορφία μεταξύ ατόμων, πιθανότατα συνεισφέρει στο μεγάλο εύρος ανοσιακών απαντήσεων που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της νόσου COVID-19 και ως αποτέλεσμα μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο βιοδείκτη για την βαριά COVID-19.

 

Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στον Αναπλ. Καθ. Ευστράτιο Στρατίκο estratikos@chem.uoa.gr ή επισκεφτείτε την ιστοσελίδα http://users.uoa.gr/~estratikos/

Εικόνα: Διάγραμμα τύπου θερμικού χάρτη που δείχνει τον καταβολισμό πεπτιδίων από την πρωτεΐνη ακίδα του SARS-CoV-2 από 10 διαφορετικούς αλλότυπους της Αμινοπεπτιδάσης 1 του Ενδοπλασματικού Δυκτίου.

 

Η δημοσίευση:

Allotypic variation in antigen processing controls antigenic peptide generation from SARS-CoV-2 S1 Spike Glycoprotein

Stamatakis G, Samiotaki M, Temponeras I, Panayotou G, Stratikos E.*

Journal of Biological Chemistry, 2021, Oct 21:101329. doi: 10.1016/j.jbc.2021.101329.

 

Ερευνητική Δημοσίευση στο Υψηλού Κύρους Περιοδικό Nature Communications από τη Συνεργασία των Εργαστηρίων Βιοχημείας και Οργανικής Χημείας του Τμήματος Χημείας του ΕΚΠΑ και της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης.

H αμινοπεπτιδάση του ενδοπλασματικού δικτύου 1 (ERAP1) είναι ένα ένζυμο που αποτελεί κεντρικό ρυθμιστή της παραγωγής αντιγονικών επιτόπων και γενικότερα της επίκτητης ανοσοαπόκρισης. Συγκεκριμένα, η ERAP1 ρυθμίζει το μήκος και τη φύση των αντιγονικών πεπτιδίων που παρουσιάζονται από τα μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας I (MHC-I), ενεργοποιώντας με αυτόν τον τρόπο τη δράση των T λεμφοκυττάρων κατά των λοιμώξεων και των νεοπλασιών. Πολυμορφισμοί της ERAP1 διαφοροποιούν τους αντιγονικούς επιτόπους που παρουσιάζεται από τα MHC-Ι και έχουν συσχετιστεί με προδιάθεση σε αυτοάνοσες ασθένειες και στον καρκίνο. Για τους παραπάνω λόγους, ένα πλήθος πρόσφατων ερευνητικών εργασιών αναδεικνύουν την ERAP-1 ως θεραπευτικό στόχο για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου αλλά και την αντιμετώπιση της αυτοανοσίας και καθιστούν επιτακτική τη μελέτη του μοριακού μηχανισμού δράσης της ώστε να αναπτυχθούν μικρά μόρια ικανά είτε να αναστέλλουν είτε να ενισχύουν τη δραστικότητά της.

Στο πλαίσιο αυτό εξελίχθηκε η συνεργασία του Εργαστηρίου Βιοχημείας (Αναπληρωτής Καθηγητής Ευστράτιος Στρατίκος) και του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας (Καθηγητής Δημήτριος Γεωργιάδης) του Τμήματος Χημείας του ΕΚΠΑ και του Τμήματος Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης (Lawrence J. Stern, συντονιστής έρευνας). Οι ερευνητές εκτέλεσαν μια λεπτομερή μελέτη σχετικά με τα δομικά χαρακτηριστικά της ERAP1 που καθορίζουν την εξειδίκευσή της και την καταλυτική της λειτουργία. Συγκεκριμένα, εξετάστηκαν οι διαμορφωτικές καταστάσεις της ERAP1 με χρήση σκέδασης ακτίνων Χ μικρής γωνίας (SAXS) και παρατηρήθηκε ότι η ERAP1 υιοθετεί μια ανοιχτή διαμόρφωση σε διάλυμα η οποία κλείνει παρουσία υποστρωμάτων, αναστολέων ή ακόμα και ενός αλλοστερικού ενεργοποιητή. Η σταθερότητα της κλειστής διαμόρφωσης μεταβάλλεται στην περίπτωση πολύμορφων που σχετίζονται με ασθένειες, όπως διαπιστώθηκε στην περίπτωση του K528R όπου αλλαγές στις ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δομικών περιοχών επηρεάζουν την καταλυτική δράση. Με χρήση αναστολέων φωσφινικού τύπου αποδείχτηκε ότι δομικές μεταβολές στο ενεργό κέντρο του ενζύμου συνοδεύονται από διαμορφωτικές κινήσεις μεγάλων δομικών τμημάτων του ενζύμου. Επίσης, ένας ειδικά σχεδιασμένος φωσφινικός αναστολέας ικανός να προσδένεται ομοιοπολικά με την πρωτεΐνη έπειτα από ακτινοβόληση αποκάλυψε τις θέσεις πρόσδεσης του C-τελικού άκρου των υποστρωμάτων και βοήθησε στη μελέτη των ενεργειακών παραμέτρων που διέπουν το «κλείσιμο» του ενζύμου. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι η πρόσδεση μεγάλων πεπτιδικών υποστρωμάτων στην ERAP1 πυροδοτεί μια σειρά εκτεταμένων διαμορφωτικών μεταβολών που οδηγούν στην αναδιοργάνωση του ενεργού κέντρου της και την εκδήλωση της καταλυτικής δράσης. Οι πληροφορίες αυτές ανοίγουν νέους δρόμους για την χειραγώγηση της δραστικότητας αυτού του ενζύμου για θεραπευτικές εφαρμογές στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου και την ρύθμιση της φλεγμονής αυτοάνοσης αιτιολογίας

Maben, Z., Arya, R., Georgiadis, D., Stratikos, Ε., Stern L.J. “Conformational dynamics linked to domain closure and substrate binding explain the ERAP1 allosteric regulation mechanism.Nature Communications, 12, 5302 (2021).

Για πρόσβαση στο πλήρες κείμενο της εργασίας, επισκεφτείτε τον ιστότοπο: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25564-w

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την εργασία, επικοινωνήστε με τον Αναπλ. Καθηγητή Ευστράτιο Στρατίκο (estratikos@chem.uoa.gr, http://users.uoa.gr/~estratikos/) και τον Καθηγητή Δημήτριο Γεωργιάδη (dgeorgia@chem.uoa.gr, http://users.uoa.gr/~dgeorgia/).  

Εργασία του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας από τον Αναπληρωτή Καθηγητή Χριστόφορο Κόκοτο δημοσιεύθηκε στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Green Chemistry (Impact factor 10.18) από την Royal Chemical Society

Η ερευνητική εργασία της υποψήφιας διδάκτορα Νικολέτα Σπηλιοπούλου και του Αναπληρωτή Καθηγητή Χριστόφορου Κόκοτου με τίτλο: «Photochemical metal-free aerobic oxidation of thiols to disulfides» που εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Οργανικής Χημείας του Τμήματος Χημείας του ΕΚΠΑ δημοσιεύθηκε στο Green Chemistry (Impact factor 10.18).

Η ερευνητική εργασία (Green Chem., 2021, 23, 546) αναφέρεται στην ανάπτυξη ενός «πράσινου», φιλικού προς το περιβάλλον, οργανοκαταλυτικού (χωρίς την χρήση μετάλλων) φωτοχημικού μετασχηματισμού για τη σύνθεση τόσο συμμετρικών, όσο και μη συμμετρικών δισουλφιδίων από την αντίδραση θειολών. Πρόκειται για μια πρωτοποριακή και καινοτόμο αντίδραση που κάνει χρήση ενός μικρού οργανικού μορίου (φαινυλογλυοξυλικό οξύ) ως φωτοεκκινητή και πραγματοποιείται πολύ ήπια με ακτινοβόληση είτε από οικιακούς λαμπτήρες είτε από ηλιακό φως. Η συγκεκριμένη μεθοδολογία θα μπορούσε να βρει εφαρμογή στη σύνθεση μη συμμετρικών δισουλφιδίων, όπου πρόσφατα αναφέρθηκε στη βιβλιογραφία ότι αποτελούν αναστολείς της πρωτεϊνης του SARS-Cov-2019.

 

Link άρθρου: https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/GC/D0GC03818K

Ερευνητική εργασία στο πεδίο των διόδων εκπομπής φωτός (LEDs) με συμμετοχή της ερευνητικής ομάδας του Αναπλ. Καθηγητή Γ. X. Βουγιουκαλάκη δημοσιεύθηκε στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Nature Communications

Οι μπλε οργανικές δίοδοι εκπομπής φωτός (OLEDs) είναι πολύ σημαντικές συσκευές, με εφαρμογές στον φωτισμό, την αποθήκευση πληροφορίας, και τις οθόνες. Οργανομεταλλικές φωσφορίζουσες ενώσεις βασισμένες σε ευγενή μέταλλα επέτρεψαν την κατασκευή μπλε OLEDs με εξωτερικές κβαντικές αποδόσεις (EQEs) άνω του 30%. Ωστόσο, το υψηλό κόστος και το περιορισμένο απόθεμα φωσφοριζόντων συμπλόκων ευγενών μετάλλων αποτέλεσαν την κινητήρια δύναμη για την ανάπτυξη αμιγώς οργανικών πομπών καθυστερημένου φθορισμού (TADF), βασισμένων στην αποδιέγερση απλής κατάστασης, με 100% κβαντική απόδοση. Μέσω προσεκτικού σχεδιασμού και συνδυαστικής μηχανικής τέτοιων πομπών, οι EQEs των μπλε TADF OLED βελτιώθηκαν σταδιακά από 19,5% το 2014 σε 38,4% το 2021.

Στην παρούσα εργασία, αναπτύχθηκαν συσκευές που συνδυάζουν μια διεπιφάνεια ενός χαμηλής τριπλής ενέργειας μεταφορέα οπών με υψηλή κινητικότητα (δύο νέα φθοριωμένα-θειοφαινιο-κινοξαλινικά συμπολυμερή χρησιμοποιήθηκαν για τον σκοπό αυτό), με ένα exciplex διεπαφής που συγκρατεί τα εξιτόνια στη διεπαφή υλικού εκπομπής/ μεταφορέα ηλεκρονίων (συνδυασμός του μορίου δότη-δέκτη δις(διφαινυλοφωσφινοξείδιο)διβενζοφουράνιο -DBFPO- και διφαινυλο[4-(τριφαινυλοσιλυλο)φαινυλο]φωσφινοξείδιο -TSPO1- ως δέκτη). Με αυτόν τον τρόπο, κατασκευάστηκαν με επιτυχία μπλε TADF OLED με εξωτερική κβαντική απόδοση 41,2%. Η προσέγγισή αυτή ανοίγει τον δρόμο για περαιτέρω σημαντική πρόοδο, μέσω της διερεύνησης εναλλακτικών προσεγγίσεων μηχανικής συσκευών, αντί της μονομερούς επικέντρωσης στην απαιτητική σύνθεση οργανικών ενώσεων με πολύπλοκες αρχιτεκτονικές.

Η εν λόγω εργασία ήταν αποτέλεσμα διεθνούς διεπιστημονικής συνεργασίας ερευνητικών ομάδων από την Ελλάδα (ΕΚΠΑ, ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών), τη Νότια Κορέα (POSTECH), το Ηνωμένο Βασίλειο (Imperial College London), και τη Βραζιλία (CPGEI). Η ερευνητική ομάδα του Τμήματος Χημείας του ΕΚΠΑ που συμμετέχει στην εν λόγω δημοσίευση (Μεταδιδάκτορας Δρ. Γ. Ρώτας και Αναπληρωτής Καθηγητής Γ. Χ. Βουγιουκαλάκης) συνέθεσε και χαρακτήρισε μερικά από τα οργανικά μόρια που χρησιμοποιήθηκαν στις εν λόγω μελέτες.

Περισσότερες πληροφορίες για την εργασία αυτή και άλλα ερευνητικά έργα που υλοποιούνται στην ερευνητική ομάδα του Αναπληρωτή Καθηγητή Γεωργίου Χ. Βουγιουκαλάκη, στην ιστοσελίδα: http://users.uoa.gr/~vougiouk

Συνεισφορά της Οργανικής Χημείας στην κατανόηση του Ρόλου της Χοληστερόλης στην Υπέρταση (Ομάδα Θ. Μαυρομούστακου)

Η χοληστερόλη είναι απαραίτητο συστατικό των κυτταρικών μας μεμβρανών.  Δεν νοείται δηλαδή ζωή χωρίς την παρουσία της χοληστερόλης.  Η χοληστερόλη στις κυτταρικές μεμβράνες εξασκεί πολλαπλές δράσεις. Ρυθμίζει τη ρευστότητα τους ώστε να ανταποκρίνονται σε αλλαγές θερμοκρασίας και να μην υφίστανται βλάβη και επηρεάζει τον τρόπο δράσης των φαρμακευτικών μορίων που δρουν σε διαμεμβρανικούς υποδοχείς. Ένας τέτοιος υποδοχέας είναι ο ΑΤ1 όπου τα αντιυπερτασικά μόρια σαρτάνες δεσμεύονται για να παρεμποδίσουν τη βλαπτική δράση της πεπτιδορμόνης αγγειοτασίνης ΙΙ σε παθολογικές καταστάσεις. Ο τρόπος σύνδεσης των σαρτανών με τον υποδοχέα σε μοριακό επίπεδο δεν είναι γνωστός. Μπορεί να συνδέονται απευθείας με τον υποδοχέα από την εξωκυττάρια περιοχή ή μέσω εισαγωγής στις λιπιδικές διπλοστιβάδες και κατόπιν διάχυσης προς το κέντρο πρόσδεσης του υποδοχέα.  Η χοληστερόλη εμφανίζεται να αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα αλλοστερικά διευκολύνοντας πιθανά την είσοδο των ΑΤ1 ανταγωνιστών. Από την άλλη καθυστερεί τη διάχυσή τους στις λιπιδικές διπλοστιβάδες. Ο διπλός αυτός ρόλος της χοληστερόλης που επισημάνθηκε από την ερευνητική μας ομάδα, στα πλαίσια της διδακτορικής διατριβής της κ. Σοφίας Κυριακίδη, σε συνεργασία με τις ερευνητικές ομάδες του Αναπλ. Καθηγητή Α. Τζάκου και της Ερευνήτριας Β’ Ζ. Κούρνια ανοίγει νέους ορίζοντες στην κατανόηση του μηχανισμού δράσης των σαρτανών σε μοριακό επίπεδο και τον ορθολογικό σχεδιασμό καινοτόμων βελτιωμένων φαρμακοδομών.

Η εργασία αυτή δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Computational and Structural Biotechnology Journal με δείκτη απήχησης 6.018.

Kiriakidi S, Chatzigiannis C, Papaemmanouil C, Tzakos AG, Cournia Z, Mavromoustakos T. Interplay of cholesterol, membrane bilayers and the AT1R: A cholesterol consensus motif on AT1R is revealed. Comput Struct Biotechnol J. 2020 Dec 3;19:110-120. doi: 10.1016/j.csbj.2020.11.042.

 

Διάκριση για Ερευνητική Εργασία του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας (από την Ερευνητική ομάδα της Αναπλ. Καθηγήτριας Βικτωρίας Μαγκριώτη)

Η ομάδα της Αναπλ. Καθηγήτριας Β. Μαγκριώτη από το Εργαστήριο Οργανικής Χημείας του Τμήματος Χημείας ΕΚΠΑ σε συνεργασία με την ομάδα των Dr J.-F. Cavalier και Dr. S. Cannan από το Laboratoire d’Ingénierie des Systèmes Macromoléculaires, Institut de Microbiologie de la Méditerranée, CNRS Marseille, France δημοσίευσε μια σειρά β-λακτονών μεσαίας και μακριάς αλυσίδας με στόχο τη μελέτη της αντιμυκοβακτηριακής τους δράσης (https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.201800720). Πρόσφατα η δημοσίευση αυτή επιλέχθηκε μαζί με ορισμένες άλλες της τελευταίας διετίας από το περιοδικό ChemMedChem ώστε να συμπεριληφθεί στα Hot Topics 2020: Antimicrobials (bit.ly/cmc-2020-Antimicrobials). Το περιοδικό ChemMedChem είναι ένα από τα σημαντικότερα περιοδικά στα οποία δημοσιεύεται πρωτότυπη έρευνα πάνω σε θέματα Φαρμακοχημείας.

Η συγκεκριμένη εργασία εντάσσεται σε ένα πλαίσιο παγκόσμιας έρευνας για την ανακάλυψη νέων φαρμάκων κατά της φυματίωσης που προκαλείται είτε από τα κοινά στελέχη του Mycobecterium tuberculosis, είτε από μεταλλαγμένου τύπου στελέχη τα οποία παρουσιάζουν μέτριου ή υψηλού βαθμού αντίσταση στα ήδη γνωστά φάρμακα.

Οι β-λακτόνες που σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν ήταν είτε μονοϋποκατεστημένες στην α- ή στη β-θέση του λακτονικού δακτυλίου είτε α,β-διϋποκατεστημένες. Μελετήθηκαν ως ρακεμικά μείγματα και ορισμένες από αυτές έδειξαν ενδιαφέρουσα δράση έναντι των Mycobecterium tuberculosis και marinum, ενώ ελάχιστη έως μηδαμινή ήταν η δράση τους έναντι του M. abscessus. Η συνεργασία των δύο ομάδων συνεχίζεται με τη διερεύνηση των μυκοβακτηριακής δράσης οπτικά καθαρών β-λακτονών, αλλά και άλλου τύπου οργανικών ενώσεων.

Για περισσότερες πληροφορίες, επικοινωνήστε με την Αναπλ. Καθηγήτρια Βικτωρία Μαγκριώτη (vmagriot@chem.uoa.gr) ή επισκεφθείτε το http://users.uoa.gr/~vmagriot/  

Συνεισφορά του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας στην προσπάθεια καταπολέμησης ασθενειών (Ομάδα Θ. Μαυρομούστακου).

1. Ενίσχυση της θεραπείας του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος μέσω ορθολογικού σχεδιασμού της σύνθεσης υβριδίου κερκετίνης-λοσαρτάνης.

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε άρθρο στο περιοδικό Free Radical Biology and Medicine 160(2), 391-402 (δείκτης απήχησης το 2019 6,17 και πέντε τελευταίων ετών 6,46), το οποίο φέρει τίτλο «Ενίσχυση της θεραπείας του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος μέσω ενός υβριδίου κερκετίνης-λοσαρτάνης. Στο άρθρο αυτό συνεργάστηκαν η ομάδα του Εργαστηρίου Οργανικής Χημείας με την καθοδήγηση του Θ. Μαυρομούστακου όπου εκτελέστηκαν πειράματα ορθολογικού σχεδιασμού των δραστικών μορίων και Μοριακής Πρόσδεσης, η ομάδα του Αναπληρωτή Καθηγητή Α. Τζάκου, με την καθοδήγηση του οποίου συντέθηκε το υβρίδιο, και ομάδες για τη διεξαγωγή των βιολογικών δοκιμών από τα Τμήματα Ιατρικής, Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας και Βιολογίας του Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, το John Fulcher Neuro-Oncology Laboratory, Imperial College London, Hammersmith Hospital, London, UK και Monash Biomedicine Discovery Institute and Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, VIC, 3800, Australia.

Παρατίθεται σύντομη περίληψη της ερευνητικής εργασίας: Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι ο πιο κοινός και επιθετικός πρωτογενής κακοήθης όγκος του εγκεφάλου. H χειρουργική εκτομή που ακολουθείται από ακτινοθεραπεία και ταυτόχρονη χημειοθεραπεία με τεμοζολομίδη παραμένει η θεραπεία πρώτης γραμμής, παρατείνοντας την επιβίωση των ασθενών κατά μέσο όρο μόλις 2,5 μήνες. Υπάρχει επομένως επείγουσα ανάγκη για νέες θεραπευτικές στρατηγικές για τη βελτίωση των κλινικών αποτελεσμάτων. Οι δραστικές μορφές οξυγόνου (Reactive Oxygen Species-ROS) είναι σημαντικές στην ανάπτυξη του GBM. Στην παρούσα εργασία, περιγράφεται ο ορθολογικός σχεδιασμός και η σύνθεση ενός σταθερού υβριδίου κατά του GBM που διατηρεί τις ιδιότητες των μητρικών ενώσεων. Χρησιμοποιήσαμε τον επιλεκτικό ανταγωνιστή AT1R λοσαρτάνη, που οδηγεί στην αναστολή των επιπέδων ROS, και το φλαβονοειδές κερκετίνη ως συστατικά του υβριδικού μορίου. Αποδείξαμε ότι το υβρίδιο διατηρεί την ικανότητα δέσμευσης της λοσαρτάνης στο AT1R μέσω πειραμάτων ανταγωνισμού και ταυτόχρονα εμφανίζει αναστολή ROS και αντιοξειδωτική ικανότητα παρόμοια με τη φυσική κερκετίνη. Επιπλέον, αποδείξαμε ότι το υβρίδιο είναι ικανό να οδηγήσει σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου κυττάρων GBM και στην πρόκληση κυτταροτοξικών επιδράσεων για τα κύτταρα αυτά. Τέλος, το υβρίδιο μειώνει σημαντικά και επιλεκτικά τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και την αγγειογένεση σε πρωτογενείς καλλιέργειες GBM σε σχέση με τα απομονωμένα πρόδρομα συστατικά ή τα απλά μίγματα, τονίζοντας περαιτέρω την πιθανή χρησιμότητα της τρέχουσας προσέγγισης υβριδοποίησης κατά του GBM.

2. Ανακάλυψη χημικών ενώσεων με διπλή δράση αναστολής των TNF και RANKL, δύο πρωτεϊνών που είναι κύριοι στόχοι για τη θεραπεία χρόνιων φλεγμονωδών ασθενειών.

Διάκριση της δημοσιευμένης εργασίας: G. Melagraki, E. Ntougkos, V. Rinotas, C. Papaneophytou, G. Leonis, T. Mavromoustakos, G. Kantopidis, E. Douni, A. Afantitis, G. Kol. Cheminformatics-aided discovery of small-molecule protein-protein interaction (PPI) dual inhibitors of Tumor Necrosis Factor (TNF) and receptor activator of NF-κ B ligand (RANKL). PLOS Computational Biology 13(4),e1005372 (2017). (I.F 2020 4.380). Το άρθρο αυτό συγκαταλέγεται μεταξύ των κορυφαίων 10% δημοσιευμένων στο διεθνούς κύρους περιοδικό PLOS Computational Biology που δημοσιεύθηκε το 2017.

Congratulations Thomas!
Your article is among the top 10% most cited PLOS Computational Biology papers published in 2017.

Cheminformatics-Aided Discovery of Small-Molecule Protein-Protein Interaction (PPI) Dual Inhibitors of Tumor Necrosis Factor (TNF) and Receptor Activator of NFKB Ligand (RANKL)
CITED 21 TIMES as of July 2020.

Share the good news with your social networks:

 

Η πιο Πρόσφατη Δημοσίευση από το Εργαστήριο Οργανικής Χημείας του ΕΚΠΑ στις 10% Περισσότερο Διαβασμένες Εργασίες του Διεθνούς Επιστημονικού Περιοδικού Υψηλού Κύρους “Angewandte Chemie International Edition”

Στις 30 Απριλίου 2020, ο διεθνής εκδοτικός οίκος Wiley-VCH – European Chemical Society Publishing ανακοίνωσε τις περισσότερο διαβασμένες εργασίες στην πρόσφατη ιστορία δημοσιεύσεων. Η πιο πρόσφατη δημοσίευση από την Ερευνητική Ομάδα του Επίκουρου Καθηγητή Χριστόφορου Κόκοτου βρίσκεται στο 10% των πλέον διαβασμένων άρθρων του διεθνούς επιστημονικού περιοδικού υψηλού κύρους Angewandte Chemie International Edition (impact factor 12.24).

Η εργασία πραγματεύεται την ανακάλυψη μιας νέας αντίδρασης για τη σύνθεση κετονών από την αντίδραση αλδεϋδών με μη ενεργοποιημένες ολεφίνες εισάγοντας ένα νέο «πράσινο», φιλικό προς το περιβάλλον, οργανοκαταλυτικό (χωρίς την χρήση μετάλλων) φωτοχημικό μετασχηματισμό. Περισσότερα για την εργασία μπορείτε να διαβάσετε στο  Link άρθρου: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201912214 και στο σύνδεσμο http://www.chem.uoa.gr/?cat=59&lang=el.

Δυο Πρόσφατες Δημοσιεύσεις από το Εργαστήριο Οργανικής Χημείας του ΕΚΠΑ στις 10% Περισσότερο Διαβασμένες Εργασίες των Διεθνών Επιστημονικών Περιοδικών “European Journal of Organic Chemistry” και “ChemCatChem”

Στις 30 Απριλίου 2020, ο διεθνής εκδοτικός οίκος Wiley-VCH – European Chemical Society Publishing ανακοίνωσε τις περισσότερο διαβασμένες εργασίες στην πρόσφατη ιστορία δημοσιεύσεων. Δυο δημοσιεύσεις από την Ερευνητική Ομάδα του Επίκουρου Καθηγητή Γεωργίου Χ. Βουγιουκαλάκη βρίσκονται στο 10% των πλέον διαβασμένων άρθρων των διεθνών επιστημονικών περιοδικών European Journal of Organic Chemistry και ChemCatChem.

Και οι δύο δημοσιεύσεις βρίσκονται στο πεδίο της Οργανικής Χημείας και Αειφόρου Κατάλυσης. Η πρώτη εργασία έχει τίτλο “A Sustainable, User-Friendly Protocol for the Pd-Free Sonogashira Coupling Reaction” και συγγραφείς τους Aggeliki A. Liori, Ioannis K. Stamatopoulos, Argyro T. Papastavrou, Afroditi Pinaka, και Georgios C. Vougioukalakis. Αναφέρεται στην ανάπτυξη ενός καινοτόμου καταλυτικού συστήματος για την αντίδραση σύζευξης Sonogashira απουσία παλλαδίου, το οποίο στηρίζεται σε ένα ευρέως-διαθέσιμο, χαμηλού κόστους, μη τοξικό άλας χαλκού. Η αντίδραση σύζευξης Sonogashira χρησιμοποιείται ευρέως στη βιομηχανία και την ακαδημία για τη σύνθεση ενώσεων με σημαντικές τεχνολογικές και βιολογικές εφαρμογές. Μπορείτε να διαβάσετε αυτήν την εργασία μέσω του συνδέσμου: https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ejoc.201800827

Η δεύτερη εργασία έχει τίτλο “Unprecedented Multicomponent Organocatalytic Synthesis of Propargylic Esters via CO2 Activation” και συγγραφείς τους Argyro T. Papastavrou, Martin Pauze, Enrique Gómez-Bengoa, και Georgios C. Vougioukalakis. Πραγματεύεται μία αποτελεσματική οργανοκαταλυτική μέθοδο για την απευθείας, πολλών συστατικών αντίδραση καρβοξυλίωσης τελικών αλκυνίων με CO2 και οργανοχλωρίδια, προς προπαργυλικούς εστέρες, για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία. Καθώς το CO2 αποτελεί το κύριο αέριο του φαινομένου του θερμοκηπίου, η αξιοποίησή του για την παρασκευή χρήσιμων χημικών υψηλής προστιθέμενης αξίας είναι εξαιρετικά σημαντική, ειδικά όταν αυτό επιτυγχάνεται μέσω ενός ιδιαίτερα βιώσιμου τρόπου. Πρόσβαση στην εν λόγω εργασία μπορεί να γίνει μέσω του συνδέσμου: https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cctc.201900207

Περισσότερες πληροφορίες για τις εργασίες αυτές και άλλα ερευνητικά έργα που υλοποιούνται στην Ερευνητική Ομάδα του Επίκουρου Καθηγητή Γεωργίου Χ. Βουγιουκαλάκη, στην ιστοσελίδα: http://users.uoa.gr/~vougiouk

Μετάβαση στο περιεχόμενο