ΒΡΑΒΕΙΟ ΝΟΜΠΕΛ ΧΗΜΕΙΑΣ 2012

ΣΟΥΗΔΙΚΗ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΑΚΑΔΗΜΙΑ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ:

Το βραβείο Νόμπελ Χημείας για το 2012 απονέμεται από κοινού
στους Robert J. Lefkowitz και Brian K. Kobilka

Για
«τις μελέτες επί των υποδοχέων που συνδέονται με την πρωτεΐνη G»
«for studies of G-protein-coupled receptors»

  

Robert J. Lefkowitz
(Born: 1943, New York, NY, USA) Affiliation at the time of the award: Howard Hughes Medical Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

Brian K. Kobilka
(Born: 1955, Little Falls, MN, USA) Affiliation at the time of the award: Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Οι δύο ερευνητές βραβεύονται με το Βραβείο Νόμπελ Χημείας «για τη μελέτη των υποδοχέων που συνδέονται με τις G-πρωτεΐνες«. Οι δύο ερευνητές θα μοιραστούν εξίσου το Βραβείο που είναι οκτώ εκατομμύρια Σουηδικές Κορώνες ή 750.000 Ευρώ.

Πρόκειται για μια βασική κατηγορία κυτταρικών υποδοχέων (receptors), οι οποίοι καλούνται «G πρωτεϊνο-συζευγμένοι υποδοχείς» που μπορούν να εμφανισθούν στα κυτταρικά τοιχώματα. Οι υποδοχείς αυτοί επιτρέπουν στα κύτταρα να αντιλαμβάνονται το χημικό περιβάλλον τους. Η λειτουργία αυτή έχει βοηθήσει σημαντικά στην ανεύρεση μηχανισμών δράσης πολλών φαρμάκων. Η γνώση του πώς λειτουργούν οι υποδοχείς που συνδέονται με τις G-πρωτεΐνες, έχει γίνει τα τελευταία χρόνια ακρογωνιαίο βιοχημικό γεγονός για να κατανοηθεί το περίπλοκο σύστημα ανταλλαγής χημικών σημάτων μεταξύ των κυττάρων.

Οι δομές αυτές των υποδοχέων, που υπάρχουν στην επιφάνεια μιας μεγάλης ποικιλίας κυττάρων, επιτρέπουν στους επιστήμονες τη μελέτη εξωτερικών ερεθισμάτων, όπως το φως και οι διάφορες γεύσεις, αλλά και χημικά ερεθίσματα όπως την ορμονική δράση ουσιών όπως η αδρεναλίνη και η ισταμίνη.

Ο Roberts Lefkowitz γεννήθηκε το 1943 στη Νέα Υόρκη και σπούδασε Ιατρική. Είναι σήμερα καθηγητής Ιατρικής και Βιοχημείας στο Πανεπιστήμιο Duke στο Ντέραμ (Durham) της Βόρειας Καρολίνας [μέλος του Howard Hughes Medical Institute (HHMI) in Maryland].

Ο Brian Kobilka γεννήθηκε το 1955 στη Μινεσότα και αποφοίτησε από την Ιατρική Σχολή του Yale το 1981. Εργάζεται σήμερα ως καθηγητής Ιατρικής και Μοριακής και Κυτταρικής Φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ [μέλος του Howard Hughes Medical Institute (HHMI), από τη δεκαετία του 1980].
 

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΥΖΕΥΓΜΕΝΟΙ ΜΕ G-ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ

Οι υποδοχείς που είναι συζευγμένοι με G-πρωτεΐνες [G-protein-coupled receptors (GPCRs)] είναι γνωστοί και ως επτα-τρανσμεβρανικοί χωροϋποδοχείς (7ΤΜ) λόγω των 7 ελίκων περιέλιξης της δομής τους υπό μορφή σερπαντίνας [seven-transmembrane domain receptors, 7TM receptors, heptahelical receptors, serpentine receptor].

Οι G-πρωτεΐνες που συνδέονται με τους υποδοχείς [G protein-linked receptors (GPLR)], αποτελούν μια οικογένεια πρωτεϊνών μεγάλου μοριακού βάρους που βρίσκονται στους υποδοχείς της τρανσμεβρανικής περιοχής. Με τον τρόπο αυτό γίνονται αισθητά τα μόρια εκτός των κυττάρων και ενεργοποιούν εσωτερικά τις διόδους μεταγωγής σημάτων (signal transduction pathways), καθιστώντας έτσι ικανά τα κύτταρα να ανταποκριθούν σε διάφορα ερεθίσματα. Οι υποδοχείς που είναι συζευγμένοι με τις G-πρωτεΐνες βρίσκονται μόνο στα ευκαρυωτικά κύτταρα, στη ζύμη και τα χοανομαστιγοφόρα (choanoflagellates) και στα ζώα.

Οι υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτεΐνες αποτελούν τη μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κυτταρικής επιφάνειας και διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην αναγνώριση και μετάδοση σημάτων. Μέσω των υποδοχέων αυτών λειτουργούν πολλές σημαντικές κατηγορίες φαρμάκων όπως οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές και οι Η2-ισταμινικοί ανταγωνιστές.

 

 

G protein-coupled receptor (GPCR) .
The human k-opioid receptor in complex with JDTic

Crystal structure of activated beta-2-adrenergic receptor in complex with G5. The receptor is coloured red, Ga =green, Gp=cyan, Gy=yellow.

 

Σηματοδοτικές G-πρωτεΐνες μέσω υποδοχέων

Οι ενδοκυττάριες σηματοδοτικές πρωτεΐνες λειτουργούν σαν «μοριακοί διακόπτες». Μια κατηγορία από αυτές γνωστή και ως G-πρωτεΐνες κατέχουν κεντρική θέση στη σηματοδότηση μέσω υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνες. Κάθε μία είναι ειδική για μια ορισμένη ομάδα υποδοχέων και μια ορισμένη ομάδα ενδοκυττάριων πρωτεϊνών-στόχων. Ωστόσο, όλες έχουν παρόμοια δομή και μηχανισμό δράσης.

Αποτελούνται από τρεις πρωτεϊνικές υπομονάδες τις α, β και γ. Σε κατάσταση ηρεμίας η υπομονάδα α είναι συνδεδεμένη με GDP (guanosine diphosphate). ‘Οταν ένας εξωκυττάριος συνδέτης (ligand) προσδεθεί στον υποδοχέα, ο υποδοχέας αλληλεπιδρά με την G-πρωτεΐνη και την ενεργοποιεί. Η ενεργοποίηση οδηγεί σε μια ενεργοποιημένη α υπομονάδα συνδεδεμένη με GTP (guanosine triphosphate) και σε ένα σύμπλοκο βγ. Τα δύο ξεχωριστά μόρια διαχέονται ελεύθερα κατά μήκος της μεμβράνης και μπορούν να αλληλεπιδράσουν άμεσα με στόχους, οι οποίοι με τη σειρά τους μεταβιβάζουν το σήμα σε άλλους προορισμούς. Η α υπομονάδα διαθέτει εγγενή ενεργότητα υδρολάσης του GTP (GTPάσης ) και μετά από ένα ορισμένο χρονικό διάστημα υδρολύει το GTP σε GDP. Κατόπιν επανασυνδέεται με το σύμπλοκο βγ, οπότε η μεταβίβαση του σήματος σταματά.

 

5-HT receptors – 7-transmembrane spanning, G-protein coupled receptors

 

Wikipedia: «G protein«.

Wikipedia: «G protein-coupled receptor«.

Washington University: «Turning It On: How G Proteins Communicate in the Cell«.

 

Επιμέλεια κειμένου
Θανάσης Βαλαβανίδης, Καθηγητής

10/10/2012