Μια νέα προσέγγιση για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου / A novel approach to cancer immunotherapy

click for english version

Γεωργιάδης Δημήτρης

Εργαστήριο Οργανικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Πανεπιστημιούπολη Ζωγράφου, 15784 Αθήνα

 

Η χημειοθεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου είναι συχνά αναποτελεσματική λόγω της χαμηλής εκλεκτικότητας και υψηλής τοξικότητας των ουσιών που χρησιμοποιούνται. Μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική θεραπευτική οδός είναι η χρήση του ίδιου του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενή (ανοσοθεραπεία). Τέτοιες προσεγγίσεις όμως δεν έχουν φέρει ακόμα τα αναμενόμενα αποτελέσματα σε κλινικό επίπεδο. Έχει αρχίσει να αναγνωρίζεται ότι αυτό οφείλεται σε ένα μεγάλο βαθμό στο χαμηλό επίπεδο κατανόησης που έχουμε για το πως ακριβώς το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να διακρίνει ποια κύτταρα είναι καρκινικά και το πως ο καρκίνος μαθαίνει να αποφεύγει το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί ότι καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποφύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα καταστρέφοντας τα «σήματα» που δίνει το κάθε κύτταρο όταν είναι άρρωστο. Τέτοια σήματα, που ονομάζονται αντιγονικά πεπτίδια, σε αρκετές περιπτώσεις μπορεί να καταστρέφονται από ένζυμα μέσα στο κύτταρο που ονομάζονται αμινοπεπτιδάσες, με εξέχον παράδειγμα την αμινοπεπτιδάση ERAP1. Έχει δειχθεί ότι μπλοκάρισμα αυτού του ενζύμου μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, στη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων και σε πλήρη ανάρρωση πειραματόζωων από καρκινικούς όγκους. Αν και θεωρητικά το μπλοκάρισμα της ERAP1 μπορεί να επιτευχθεί φαρμακευτικά από ουσίες που ονομάζονται αναστολείς,  η ανάπτυξη αναστολέων για την ERAP1 είχε αποδειχθεί ιδιαίτερα δύσκολη. Μάλιστα, αν και έχουν περάσει περισσότερα από 10 χρόνια από την ανακάλυψη της ERAP1, καμία ερευνητική ομάδα στο κόσμο δεν έχει ανακοινώσει την ανάπτυξη αποτελεσματικών αναστολέων για αυτό το ένζυμο.

 

Ερευνητές του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών μαζί με ερευνητές από το ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος και σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο τουMichigan στις ΗΠΑ και το Πανεπιστήμιο του Southampton της Βρετανίας, βασιζόμενοι σε πολυετείς μελέτες αυτού του ενζύμου, χρησιμοποιήσαν μια πολυθεματική προσέγγιση για το σχεδιασμό αναστολέων που ονομάζεται «κατευθυνόμενος από τη δομή ορθολογικός σχεδιασμός». Με αυτή την προσέγγιση κατάφεραν να αναπτύξουν χημικές ουσίες που μπλοκάρουν αποτελεσματικά αυτά τα ένζυμα και  έδειξαν ότι αυτές οι ουσίες έχουν την ικανότητα να ενεργοποιήσουν την παραγωγή αντιγονικών πεπτιδίων. Μάλιστα, κατάφεραν να δείξουν ότι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούσαν, παρουσία αυτών των αναστολέων, να αναγνωρίσουν αποτελεσματικά καρκινικά κύτταρα που κανονικά διαφεύγουν του ανοσοποιητικού συστήματος και δημιουργούν καρκινικούς όγκους σε πειραματόζωα. Τα αποτελέσματα αυτά εδραιώνουν για πρώτη φορά ότι η φαρμακολογική αναστολή ενζύμων που καταστρέφουν αντιγονικά πεπτίδια μπορεί να αποτελέσει μια νέα πολλά υποσχόμενη διέξοδο για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Με αυτό τον τρόπο ανοίγουν τον δρόμο σε μελλοντικές μελέτες για τη βελτιστοποίηση και την αξιολόγηση πιθανών κλινικών εφαρμογών αυτής της κατηγορίας αναστολέων.

Η εργασία αυτή δημοσιεύτηκε στο έγκριτο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Zervoudi E, Saridakis E, Birtley JR, Seregin S., Reeves E, Kokkala P, Aldhamen YA, Amalfitano A, Mavridis IM, James E, Georgiadis D* and Stratikos E*:

«A rationally designed inhibitor targeting antigen-trimming aminopeptidases enhances antigen presentation and cytotoxic T-cell responses»,

Proc Natl Acad Sci USA, 2013 in press. (doi:10.1073/pnas.1309781110)

 

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήσετε με τον Επ. Καθ. Γεωργιάδης Δημήτρης, Εργαστήριο Οργανικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ.

(e-mail: dgeorgia@chem.uoa.gr)

 


 

A novel approach to cancer immunotherapy

Πατήστε για την Ελληνική έκδοση

Georgiadis Dimitris

Lab. of Organic Chemistry, Department of Chemistry, University of Athens

Cancer chemotherapy is often ineffective due to the low selectivity and high toxicity of the chemical compounds used to target cancer cells. A promising alternative approach is to help the patient’s own immune system to fight cancer (immunotherapy). However, such approaches have yet to fulfill initial hopes, in part due to our limited understanding of how the immune system recognizes cancer cells and how cancer learns to avoid the immune response. It has been recently demonstrated that one mechanism that the cancer cells can use to circumvent the human immune system is by destroying the small molecular «signals» that the cell uses to indicate that it is diseased. These «signals», called antigenic peptides, are often destroyed inside the cell by enzymes named aminopeptidases, most notably aminopeptidases ERAP1 and ERAP2. Scientists have previously shown that blocking the function of ERAP1 can lead to immune system mobilization, killing of the cancer cells and in some cases full recovery of experimental animals from cancer tumors. Although, in theory, it should be possible to design chemical compounds called inhibitors to block this enzyme, the development of potent inhibitors for ERAP1 has proven to be very challenging. Notably, although it has been more than 10 years since the discovery of the role of these enzymes in the immune response, no research group has communicated the development of highly potent ERAP1 or ERAP2 inhibitors.

 

Researchers of the National and Kapodistrian University of Athens together with researchers from the National Center of Scientific Research «Demokritos» and in collaboration with research groups in the University of Southampton at the UK and Michigan State University in the USA, using information gathered after several years of research on the functions and structure of these enzymes, utilized a multidisciplinary method for inhibitor design called «structure-guided rational drug design».  Using this method, they managed to develop small chemical compounds that effectively block these enzymes and showed that these compounds were able to activate the generation of antigenic peptides in cells. Furthermore, they were able to demonstrate that specialized immune system cells could, in the presence of the inhibitors, efficiently recognize and kill cancer cells that normally evade the immune system and establish tumors in mice. These results establish that the pharmacological inhibition of this family of enzymes can constitute a promising avenue for cancer immunotherapy and pave the way to future studies to optimize the compounds and evaluate them for clinical applications.

This work has been published in the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Zervoudi E, Saridakis E, Birtley JR, Seregin S., Reeves E, Kokkala P, Aldhamen YA, Amalfitano A, Mavridis IM, James E, Georgiadis D* and Stratikos E*:

«A rationally designed inhibitor targeting antigen-trimming aminopeptidases enhances antigen presentation and cytotoxic T-cell responses»,

Proc Natl Acad Sci USA, 2013 in press. (doi:10.1073/pnas.1309781110)

For additional information, please contact Assist. Prof. Dimitris Georgiadis, Laboratory of Organic Chemistry, Department of Chemistry, NKUA.

(e-mail: dgeorgia@chem.uoa.gr)